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Farbenblindheit bei Frauen und zufällige Inaktivierung des X-Chromosoms

Farbenblindheit bei Frauen und zufällige Inaktivierung des X-Chromosoms


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Von Annenberg-Lerner:

Da das X in Zellen zufällig inaktiviert wird, eine Zelle könnte das mütterliche X inaktiviert haben, während die benachbarte Zelle das väterliche X inaktiviert haben könnte. Dies verursacht ein Muster der Genexpression, das als Mosaik bezeichnet wird und auftritt, wenn verschiedene Allele von X-chromosomalen Genen in verschiedenen Zellen exprimiert werden.

Dies scheint jedoch im Widerspruch dazu zu stehen, dass Farbenblindheit bei Männern wahrscheinlicher ist. Aus Wikipedia:

Die Gene, die Photopigmente produzieren, werden auf dem X-Chromosom getragen; wenn einige dieser Gene fehlen oder beschädigt sind, Farbenblindheit tritt bei Männern mit höherer Wahrscheinlichkeit auf als bei Frauen, da Männer nur ein X-Chromosom haben, während Frauen zwei haben und ein funktionelles Gen auf nur einem der X-Chromosomen reicht aus, um die notwendigen Photopigmente zu liefern.

Frage: Wenn X-Chromosomen zufällig Zelle für Zelle inaktiviert werden, sollte dann nicht das voll funktionsfähige Photopigment-produzierende Gen ungefähr die Hälfte der Zeit inaktiviert werden? Würden wir in diesem Fall nicht häufiger Frauen mit Farbenblindheit als Männer sehen, die jedoch in geringerem Maße Farbenblindheit erfahren? (Schließlich bedeuten zwei X-Chromosomen zwei Chancen für ein dysfunktionales Gen.)

Ich vermute, dass mir hier ein Puzzleteil fehlt, z.B. vielleicht "wissen" die relevanten Zellen, das dysfunktionale X-Chromosom zu inaktivieren, oder vielleicht hat es damit zu tun, dass X-Chromosomen nur unvollständig inaktiviert sind.


Bei heterozygoten Weibchen mit Farbdefekt-Genen auf dem X-Chromosom haben sie, selbst wenn etwa die Hälfte ihrer Photorezeptoren dysfunktional ist, normalerweise genügend funktionelle Zapfen-Photorezeptoren, um ein normales Farbsehen zu haben.

Aus der Molekulargenetik von Farbsehschwächen:

Aufgrund der Inaktivierung des X-Chromosoms während der frühen Entwicklung sind Heterozygoten Mosaike für zwei Zapfenpopulationen, von denen eine die von einem X-Chromosom kodierten Sehpigmentgene exprimiert, die bei Männern Farbsehstörungen verursachen würden, und die anderen Gene exprimieren, die normales Farbsehen verleihen würden auf ein Männchen. Um dies zu untermauern, wurden Flecken mit fehlerhafter Farbwahrnehmung durch Einstrahlen eines sehr schmalen Strahls von rotem oder grünem Licht in die Netzhaut weiblicher Heterozygoten für X-chromosomale Farbfehlsichtigkeiten erkannt. Die Mehrheit der heterozygoten Frauen (Trägerinnen von Farbfehlsichtigkeiten) haben ein normales Farbsehen.

Dies bedeutet, dass in den meisten Fällen für eine Frau, um farbenblind zu sein, ihr Vater farbenblind und ihre Mutter entweder heterozygot (Träger) oder homozygot farbenblind sein muss. Bei einem Mann bestimmt nur das X-Chromosom der Mutter, ob er die defekten Gene erbt, so dass er eher das farbenblinde Merkmal hat.


Die Beziehung zwischen Chromosomenverhalten und den Mendelschen Gesetzen

Diese Abbildung zeigt den Zusammenhang zwischen Mendels Arbeit und dem Verhalten der Chromosomen während der Meiose. Es zeigt, wie ein Dihybrid-Individuum für jedes Gen zwei verschiedene Allele hat: Samenfarbe und Form (angezeigt durch Linien auf den Chromosomen). Jedes Gen befindet sich auf einem Mitglied des homologen Paares. Die zufällige Anordnung der homologen Paare in der Meiose I führt zu unterschiedlichen Kombinationen von Allelen in den Gameten. Bei der Befruchtung führen diese 4 verschiedenen Gameten zu dem charakteristischen Verhältnis von 9:3:3:1, das Mendel bei seinen Dihybridenkreuzungen beobachtet hat.


Abbildung. Die chromosomale Grundlage der Mendelschen Gesetze. (zum Vergrößern auf das Bild klicken)


Farbenblindheit und Kahlheit bei Menschen

Die meisten Nicht-Primaten-Säugetiere weisen eine Dichromie auf, wobei das Farbsehen auf nur zwei Arten von Sehpigmenten basiert. Diese Tiere haben kein volles Farbsehen. Obwohl der Mechanismus der Geninaktivierung bei Primaten der Alten und der Neuen Welt leicht unterschiedlich ist, ermöglichte die Evolution der Trichromie diesen Säugetieren, eine bunte Welt von Blumen, Früchten und Insekten zu sehen. Dies ist in gewisser Weise analog zur Entwicklung von hochauflösenden Farbmonitoren aus den tristen monochromen Grün- und Bernstein-Vorläufern. Ein offensichtlicher Vorteil der Trichromie besteht darin, die subtilen Nuancen der reifenden Früchte von der umgebenden Vegetation deutlich unterscheiden zu können. Das Farbsehen bei höheren Primaten ähnelt dem Mischen von roten, grünen und blauen Pixeln, um ein volles Farbspektrum in Computermonitoren zu erzeugen. Die folgende Tabelle zeigt 216 Farbkombinationen, die aus drei Farben unter Verwendung eines sechsstelligen hexadezimalen HTML-Codes erzeugt wurden. Menschen mit Farbenblindheit hätten Schwierigkeiten, all diese Farbnuancen zu unterscheiden.

Farbblindheit oder die Unfähigkeit, bestimmte Farbvariationen zu unterscheiden, tritt bei Männern häufiger auf, da sie nur ein X-Chromosom haben. Liegen defekte M- und L-Pigmentgene auf ihrem einzelnen X-Chromosom, weisen Männer dieses Merkmal auf. Frauen haben zwei X-Chromosomen und können daher homozygot oder heterozygot für das farbenblinde Merkmal sein. Das Phänomen der X-Inaktivierung erschwert den Ausdruck der Farbenblindheit bei heterozygoten Weibchen, da nur ein X funktionsfähig ist und das andere als Barr-Körper inaktiv bleibt. Die Inaktivierung der X-Chromosomen scheint ein zufälliges Ereignis zu sein.

Testen Sie sich selbst mit der folgenden Tabelle

Zahlen, die Sie sehen sollten, wenn Sie sich in einer der folgenden befinden
Vier Kategorien: [Einige Buchstabenauswahlen zeigen keine sichtbaren Zahlen]

1. Normales Farbsehen:
A: 29, B: 45, C: --, D: 26
2. Rot-Grün-Farbenblind:
A: 70, B: --, C: 5, D: --
3. Rot farbenblind:
A: 70, B: --, C: 5, D: 6
4. Grüne Farbenblindheit:
A: 70, B: --, C: 5, D: 2

Hinweis: Diese Farben können etwas anders aussehen, wenn Sie rot-grün blind sind

Vererbung der Farbenblindheit bei Männern und Frauen

Kreuzung zwischen einem farbenblinden Mann (X oder Y) und
Heterozygote Frau mit normalem Sehvermögen (X + X o )

  1. X oder Y: Farbenblinder Junge (1/4 oder 25%)
  2. X + Y Normal Vision Boy (1/4 oder 25%)
  3. X o X o Farbenblindes Mädchen (1/4 oder 25%)
  4. X + X o Heterozygotes Mädchen mit normalem Sehvermögen (1/4 oder 25%)

Hinweis: Das heterozygote Mädchen mit normalem Sehvermögen trägt das rezessive Gen für
Farbenblindheit. Im Durchschnitt wird sie dieses Gen an die Hälfte von ihr weitergeben
Söhne und die Hälfte ihrer Töchter.

Häufigkeit normaler und farbenblinder Gene in einer Population

Die Spermien des Mannes tragen eine der folgenden drei Kombinationen: Ein X-Chromosom mit dem Gen für normales Sehen ( X + ), ein X-Chromosom mit dem Gen für Farbenblindheit ( X o ) oder ein Y-Chromosom ( Y ). Die Eizellen der Frau tragen eine der beiden folgenden Kombinationen: ein X-Chromosom mit dem Gen für normales Sehen ( X + ) oder ein X-Chromosom mit dem Gen für Farbenblindheit ( X o ). Sie trägt das Y-Chromosom (Y) nicht in ihren Eiern.

Unter der Annahme, dass die X- und Y-tragenden Spermien im gleichen Verhältnis produziert werden, tragen 50 % (0,5) der Spermien das Y-Chromosom und 50 % (0,5) der Spermien das X-Chromosom. Da ein kleiner Prozentsatz der X-tragenden Spermien das rezessive Farbenblind-Gen trägt, beträgt ihr Zahlenwert 5 % (0,05). Die Mehrheit der X-tragenden Spermien trägt das dominante Allel für normales Sehen und ihr numerischer Wert beträgt 45% (0,45). 90 % (0,9) der X-tragenden Eier tragen das dominante Allel für normales Sehen und 10 % (0,1) der Eier tragen das rezessive Allel für Farbenblindheit. Es ist notwendig, diese geringen Anteile an Spermien und Eiern, die farbenblinde Allele tragen, einzubeziehen, um den prozentualen Anteil der farbenblinden Männchen und Weibchen in der Population zu berücksichtigen.

Basierend auf den Genhäufigkeiten der Eltern in der Population können alle Genotyp-Prozentsätze leicht berechnet werden, indem die Dezimalwerte verschiedener Spermien und Eizellen miteinander multipliziert werden. Zum Beispiel sind 0,5 % (0,005) der Bevölkerung farbenblinde Frauen X o X o (0,05 x 0,10 = 0,005). Fünf Prozent (0,05) der Bevölkerung sind farbenblinde Männer X oder Y (0,5 x 0,1 = 0,05). Dies entspricht in etwa dem Anteil farbenblinder Frauen und Männer in der US-Bevölkerung.

Weitere Informationen finden Sie in Übung 4 im Laborhandbuch für Biologie 100:

Armstrong, W. P. 1988. Biologielaborhandbuch & Arbeitsbuch
Burgess International Group, Inc., Edina, Minnesota.

2. Musterkahlheit beim Menschen: Eine vom Geschlecht beeinflusste Eigenschaft

Haarausfall bei Männern ist ein vom Geschlecht beeinflusstes Merkmal. Es ist kein X-chromosomales Merkmal wie Farbenblindheit und Hämophilie. Kahlheit ist ein autosomales Merkmal und wird offenbar ab dem Alter von 30 Jahren durch Sexualhormone beeinflusst. Dieser Zustand wird als einfaches Mendelsches Merkmal vererbt, obwohl der biochemische Mechanismus komplex ist. Es gibt andere Ursachen für Kahlheit, die nicht auf die einfache mendelsche Genetik zurückzuführen sind, wie Krankheit, starker Stress und das Ausreißen der Haare an den Wurzeln. Bei Männern ist das Gen dominant, bei Frauen rezessiv. Ein Mann benötigt nur ein Allel (B), um das Merkmal Kahlheit auszudrücken, während eine Frau mit Glatze für das Merkmal (BB) homozygot sein muss. Da eine kahlköpfige Frau das Kahlheitsmerkmal von ihrer Mutter und ihrem Vater erben muss, ist dies bei Frauen seltener. Darüber hinaus führt das Merkmal in der Regel zu Frauen mit dünner werdendem Haar und nicht zu einer völligen Glatze. Das Gen wird leicht von der Mutter an den Sohn weitergegeben, da er einen Satz ihrer Chromosomen erbt.

Wenn B das Allel für Kahlheit und b das Allel für normales Haar ist, kann ein Mann mit Glatze heterozygot (Bb) oder homozygot kahl (BB) sein. Ein Mann mit normalem Haar muss homozygot normal (bb) sein. Eine normale Frau kann homozygot normal (bb) oder heterozygot (Bb) sein. Eine Frau, die im späteren Leben schütteres Haar und einen nachlassenden Haaransatz hat, muss homozygot kahl sein (BB).


Wie ein weibliches X-Chromosom inaktiviert wird

Chromosomen unterscheiden Männer von Frauen. Die Körperzellen einer Frau haben zwei X-Chromosomen, während die eines Mannes nur eines tragen. Wenn bei Frauen beide X-Chromosomen und alle ihre Gene aktiv wären, hätten sie doppelt so viele Kopien der Proteine, die sie bei Männern produzieren. Dies würde folglich zu einem Ungleichgewicht führen, das die fein ausbalancierte Biochemie des menschlichen Körpers stören würde.

Die Natur sorgt dafür, dass dies nicht passiert: Während der frühen Entwicklung einer Frau im Mutterleib wird eines der X-Chromosomen vollständig und dauerhaft inaktiviert. Der für diese Inaktivierung verantwortliche Mechanismus ist noch nicht vollständig verstanden. Untersuchungen an Mäusen haben jedoch gezeigt, dass ein Ribonukleinsäure (RNA)-Molekül namens Xist eine zentrale Rolle in diesem Prozess spielt. Mehrere hundert Kopien dieses Moleküls heften sich an eines der beiden X-Chromosomen. Wissenschaftler glauben, dass diese RNA-Moleküle an andere Moleküle andocken, die dann das Chromosom inaktivieren. Ein Forscherteam um Anton Wutz, Professor für Genetik an der ETH Zürich, hat nun mehrere dieser Inaktivierungsmoleküle entdeckt.

Screening zur Rettung von Zellen

Dazu verwendeten die Wissenschaftler Maus-Stammzellen, die zwei besondere Eigenschaften aufwiesen. Erstens hatten sie wie unbefruchtete Eizellen (und im Gegensatz zu somatischen Zellen) nur eine Instanz jedes Chromosoms. Zweitens wurden sie so modifiziert, dass die Wissenschaftler die Xist-RNA kontinuierlich produzieren konnten. Dies führte zur Inaktivierung des einzelnen X-Chromosoms und zum Tod der Zellen, da die für ihr weiteres Überleben benötigten Gene nicht mehr abgelesen werden konnten.

In einem groß angelegten Screening-Experiment mit diesen Stammzellen konnten Wissenschaftler identifizieren, welche Gene für die X-Inaktivierung wichtig sind. Man kann sich das Experiment als eine Art Rettungsaktion für die sonst abgestorbenen Stammzellen vorstellen. Konkret nutzten die Forscher ein Virus, um zufällig einzelne Gene im Erbgut einer Vielzahl von Stammzellen zu schädigen. Virusinsertionen, die ein Gen zerstörten, das für die Xist-RNA erforderlich war, um das X-Chromosom zu inaktivieren, das X-Chromosom wurde nicht inaktiviert und die entsprechenden Zellen überlebten.

So konnten die Wissenschaftler überlebende Stammzellen isolieren und sieben Gene identifizieren, die für die X-Inaktivierung zentral sind. Einer von ihnen heißt Spen. Den Wissenschaftlern war bereits bekannt, dass Spen ein Protein produziert, das es ihm ermöglicht, an RNA zu binden und das Auslesen der Gene im Wesentlichen verhindert. In anderen Experimenten konnten ETH-Forscher zeigen, dass sich die Proteine, die für die Veränderung der Chromosomenstruktur verantwortlich sind, nicht so effizient am X-Chromosom anlagern können, wenn einer Mauszelle das Spen-Gen fehlt. ETH-Professor Wutz erklärt, dass es weiterer Forschung bedarf, um genau zu verstehen, wie dieser Mechanismus funktioniert und welche Rolle die anderen kürzlich entdeckten Gene dabei spielen.

Forschung dank früherer Fortschritte möglich

„Solche Genforschung ist außerordentlich komplex“, sagt Wutz. Ein bedeutendes Wissen über die Säugergenetik stammt beispielsweise aus den Ergebnissen der Forschung an Drosophilidae (Fruchtfliegen), die ein Modellorganismus für die Biologie und insbesondere für die Genforschung sind. Im Gegensatz zu Säugetieren haben Fruchtfliegen jedoch ein anderes Chromosomensystem, das keine X-Inaktivierung beinhaltet. Sie können daher nicht auf die Fruchtfliegengenetik zurückgreifen, um Genkandidaten bei Säugetieren zu finden.

Methodische Fortschritte der letzten Jahre hätten seine Forschung möglich gemacht, so der Professor. Forschung dieser Art ist heute möglich dank Stammzellen mit dem einfachen Chromosomensatz, die Wutz vor fünf Jahren noch an der University of Cambridge geschaffen hat.

Die ETH-Forschenden haben ihre Arbeit in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift veröffentlicht Zellenberichte. In derselben Ausgabe veröffentlichte auch ein britisches Forschungsteam seine Ergebnisse. Mit einer anderen Methode – der RNA-Interferenz – entdeckten sie mehrere der Gene, die an der X-Inaktivierung beteiligt sind. Einer von ihnen ist Spen.

Leichte Unterschiede beim Menschen

Die Gene für Xist und Spen kommen auch beim Menschen vor. Daher bietet uns diese Forschung, wie Wutz betont, einen Einblick in das menschliche System – zumindest auf theoretischer Ebene, da die Mausgenetik nicht direkt auf den Menschen abgebildet werden kann.

Vor einigen Jahren postulierte ein französisches Forscherteam, dass der Mensch neben Xist noch ein weiteres System besitzt, das dafür sorgt, dass das einzelne X-Chromosom bei Männern und eines der beiden X-Chromosomen bei Frauen aktiv bleiben. Dieses aktivierende System existiert bei Mäusen nicht. Aufgrund des Zusammenspiels von aktivierenden und inaktivierenden Faktoren könnte die Regulation der X-Chromosomen beim Menschen daher komplizierter sein als ursprünglich angenommen. Genetiker, die diese Prozesse im Detail verstehen wollen, haben noch viel Arbeit vor sich.


Wie haben wir die X-Chromosom-Inaktivierung und die Norrie-Krankheit in unserem Experiment untersucht?

Das von XCI erzeugte Muster passiert sehr früh in der Entwicklung mit Zellen überall im Körper der Frau. Das bedeutet, dass die Billionen von Zellen, aus denen der Körper besteht, alle Gene von nur einem X-Chromosom oder dem anderen exprimieren. Ein ganzes Organ, ein Teil eines Muskels oder eine ganze Seite des Gehirns könnte jedes beliebige Muster von exprimierten “mom X-chromosomal Genen” und � X-chromosomal Genen aufweisen.” Das ist ziemlich cool! Wir wollten sehen, ob Zellflecken im Körper einer Frau mehr “Mutter exprimiert” oder mehr “Vater exprimiert.” So haben wir es gemacht:

Wir haben in unserem Experiment Mäuse verwendet, weil sie im Labor sehr einfach zu handhaben sind. Wir verwendeten farbige Farbstoffe, um die X-Chromosomen der Mutter und des Vaters bei weiblichen Mäusen zu färben. Das “mom X-Chromosom” wurde grün gefärbt und das � X-Chromosom” wurde rot gefärbt. Der rote oder grüne Farbstoff färbte nur das X-Chromosom, das daran arbeitete, Gene zu exprimieren – das X-Chromosom, das nicht durch XCI ausgeschaltet wurde. Wir untersuchten gesunde weibliche Mäuse und weibliche Mäuse mit Norrie-Krankheit [ 4 ]. Mit einem speziellen Mikroskop konnten wir die roten und grünen Farben in den Zellen sehen. Dies sagte uns, welche Zellen in der Maus ein aktives � X-Chromosom” oder ein aktives “mom X-Chromosom hatten.” Wir färbten Zellen überall in der Maus, wie das Herz, die Zunge, die Haut und die Augäpfel! Der Blick auf Zellen im Augapfel war für uns besonders interessant, da die Norrie-Krankheit das Auge befällt und zur Erblindung führt. Nachdem wir die verschiedenen Körperteile fotografiert hatten, untersuchten wir die Fotos und diskutierten, warum diese unterschiedlichen Muster von XCI für unser Experiment wichtig waren. Die roten und grünen Felder in Abbildung 2 sind Beispiele für die coolen Muster, die XCI erstellen kann!

  • Abbildung 2 - Diese Bilder wurden mit einem Mikroskop aufgenommen, das die roten und grünen Farbstoffe erkennen kann, mit denen die Mauschromosomen gefärbt wurden (nach Wu et al. [4]).
  • XCI erzeugt verschiedene Muster am ganzen Körper. (EIN) Weibliche Mäusegeschwister zeigen unterschiedliche Muster der Inaktivierung des X-Chromosoms über ihren gesamten Körper. (B) XCI erzeugt “patchy”-Muster in weiblichen Hautzellen. (C) XCI erzeugt ein ungleichmäßiges Muster in den Augenzellen (Netzhaut) einer Maus mit Norrie-Krankheit. Das XCI-Muster der linken vs. der rechten Netzhaut zeigt, wie unterschiedlich die Schwere der Erkrankung zwischen den beiden Augen sein kann.

Abbildung 2 zeigt einige der Ergebnisse unseres Experiments. Die roten und grünen Zellen in dieser Abbildung zeigen, wie unterschiedlich die XCI innerhalb eines weiblichen Tieres oder zwischen Geschwistern sein kann. In Abbildung 2A ist eine fast ganz grün und eine fast ganz rot, obwohl diese beiden Schwestern genau die gleiche DNA wie ihre Eltern haben. Dies bedeutet, dass die grüne Maus hauptsächlich das “mom X-Chromosom”-Gen exprimiert und die � X-Chromosom”-Gene fast alle inaktiviert sind. Bei der roten Maus sind fast alle Gene des � X-Chromosom” aktiviert und die Gene des “mom X-Chromosom” inaktiviert. Auf diese Weise kann XCI Diversität zwischen Organismen verursachen.

Abbildung 2C zeigt die Retina der Augäpfel einer weiblichen Maus mit Norrie-Krankheit. Sie können sehen, dass die linke Netzhaut viel Rot hat, was bedeutet, dass das � X-Chromosom” in diesem Auge sehr aktiv ist. Die rechte Netzhaut hat viel Grün, daher ist das “mom X-Chromosom” in den grünen Bereichen aktiv, aber inaktiv an den Stellen, an denen Sie rote Blutkörperchen sehen! Was sagt uns dies über die Auswirkungen von XCI auf die Norrie-Krankheit? Nehmen wir an, das rot gefärbte � X-Chromosom” trägt die erkrankte Kopie des Norrie-Krankheitsgens. Das bedeutet, dass in den roten Zellen das erkrankte X-Chromosom aktiv ist und das Krankheitsgen exprimiert. Je mehr Zellen das krankheitsverursachende Gen exprimieren, desto schlimmer wird die Krankheit! Aus diesem Bild können wir also sehen, dass bei dieser Maus das linke Auge stärker erkrankt ist als das rechte. Dies erklärt, warum die Krankheit bei einer Patientin möglicherweise nur ein Auge oder beide Augen unterschiedlich befällt. XCI erklärt auch, warum zwei weibliche Patienten möglicherweise beide an der Norrie-Krankheit leiden, aber eine hat schwere Symptome und Blindheit, während die andere nur leichte Symptome hat. Dies war eine sehr aufregende Entdeckung aus unserem Experiment.


Überraschend viele Trägerinnen sind von X-chromosomaler Retinitis pigmentosa betroffen

40 Prozent der genetisch getesteten XLRP-Träger zeigten in mindestens einem von drei Sehtests eine definitive Anomalie.

Die X-chromosomale Retinitis pigmentosa (XLRP) ist eine erbliche Netzhauterkrankung, die bei Männern zu einem erheblichen Sehverlust bis hin zur vollständigen Erblindung führt. Frauen werden oft als nicht betroffene Träger der Erkrankung angesehen, mit einer 50-prozentigen Chance, XLRP an ihre Söhne weiterzugeben.

Allerdings können auch Frauen durch XLRP einen Sehverlust erleiden, und eine vom FFB finanzierte Studie mit 242 XLRP-Trägern, die von Jason Comander, MD, Ph.D., an der Massachusetts Eye and Ear Infirmary geleitet wurde, deutet darauf hin, dass dies möglicherweise häufiger als zuvor passiert Gedanke. Ergebnisse der Studie wurden in der Zeitschrift veröffentlicht Augenheilkunde.

"Ich dachte, die meisten XLRP-Träger wären normal. Das ist die traditionelle klinische Lehre", sagt Dr. Comander. "Wenn man die Träger jedoch 'unter das Mikroskop' nimmt, findet man bei den meisten Netzhautanomalien. Normalerweise sind die Anomalien mild und verändern die Lebensqualität nicht. Nur 2,5 Prozent der XLRP-Träger sind gesetzlich blind."

Dr. Comander und sein Team fanden heraus, dass 40 Prozent der genetisch getesteten XLRP-Träger bei mindestens einem von drei Sehtests eine definitive Anomalie zeigten: Sehschärfe, Gesichtsfeld oder Dunkeladaptation.

Was XLRP-Träger können

„Ich empfehle, dass eine XLRP-Trägerin versucht herauszufinden, wie stark sie betroffen ist“, sagt Dr. Comander wo die gravierendsten Probleme auftauchen. Aber auch hier sind diese bei Transportunternehmen selten." Er schlägt eine komplette Abklärung der betroffenen Frauen vor.

Für den mäßig oder stark betroffenen XLRP-Träger schlägt Dr. Comander vor, eine Supplementation mit Vitamin A-Palmitat, Docosahexaensäure (DHA) und Lutein in Betracht zu ziehen. Er stellt jedoch fest, dass dieses Regime bei XLRP-Trägerinnen nicht untersucht wurde. Ein FFB-Informationspaket enthält Details zum Supplementierungsregime, das nur unter ärztlicher Aufsicht eingenommen werden sollte.

Warum Frauen betroffen sein können

Bei XLRP und anderen X-chromosomalen Erkrankungen befindet sich das mutierte Gen auf einem X-Chromosom. Bei Frauen wird kein Sehverlust durch XLRP erwartet, da sie zwei X-Chromosomen haben – ein gesundes X zusätzlich zum X mit der Mutation. Da Männer ein X und ein Y haben, erleiden sie einen schweren Sehverlust, wenn sie das X mit der Mutation von ihren Müttern erben.

Einige Kopien des gesunden X-Chromosoms einer Frau werden jedoch als Ergebnis eines Prozesses, der treffend als "zufällige X-Inaktivierung" bezeichnet wird, inaktiviert. Das bedeutet, dass Frauen durch XLRP einen Sehverlust erleiden können, da einige Kopien von gesunden X-Chromosomen in der Netzhaut ausgeschaltet sind. Da die X-Inaktivierung zufällig ist, variiert von Frau zu Frau, wie viel von der Netzhaut betroffen ist.

Der Calico in Calico Cats resultiert aus der X-Inaktivierung

Wenn Sie es im Blog-Beitrag bis hierher geschafft haben, fragen Sie sich vielleicht, warum ich ein Foto einer Kalikokatze (oben) eingefügt habe. Nun, fast alle Kalikokatzen sind weiblich und haben daher zwei X-Chromosomen. Ein X kodiert für Braunfärbung und das andere für Schwarz. Die zufällige Inaktivierung des "braunen" X und des "schwarzen" X gibt Kalikos ihre charakteristische fleckige Färbung.

Die dringende Mission der Foundation Fighting Blindness ist es, die Forschung voranzutreiben, die Prävention, Behandlung und Heilung von Menschen mit Retinitis pigmentosa, Makuladegeneration, Usher-Syndrom und dem gesamten Spektrum degenerativer Netzhauterkrankungen ermöglicht. Die Stiftung ist ein Leuchtturm für diejenigen, die von diesen erblindenden Krankheiten betroffen sind. Schließen Sie sich dem Kampf an und helfen Sie uns, unsere Mission zu beschleunigen.

Die Stiftung Kampf gegen Blindheit erfüllt alle 20 Wohltätigkeitsstandards des Better Business Bureau.


Weibliche Patienten mit Morbus Fabry und Inaktivierung des X-Chromosoms

Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die durch Mutationen im Gen für die α-Galactosidase A (GLA) verursacht wird. Früher dachte man, dass es nur hemizygote Männer betrifft. In den letzten fünfzehn Jahren hat die Forschung gezeigt, dass die meisten Frauen, die ein mutiertes Allel tragen, auch Symptome entwickeln, die eine breite Palette von Schweregraden der Krankheit zeigen, von einem praktisch asymptomatischen bis hin zu einem eher klassischen Profil mit kardialen, renalen und zerebrovaskulären Manifestationen. Es wird angenommen, dass diese variable Expression bei Frauen durch den Prozess der X-Chromosomen-Inaktivierung (XCI) beeinflusst wird. Das Ziel dieser Studie war es, den Schweregrad des klinischen Phänotyps zu beurteilen, XCI-Muster zu analysieren und deren Auswirkungen auf die Krankheitsmanifestation bei zwölf weiblichen Fabry-Patienten aus fünf nicht verwandten polnischen Familien abzuschätzen. Unsere Analysen zeigten, dass die Patienten ein breites Spektrum an Krankheitsausprägungen aufwiesen – von leicht bis schwer – und ihre klinische Beteiligung nicht mit den XCI-Profilen korrelierte. Weibliche Träger der Mutation im GLA-Gen mit dem zufälligen XCI können sich mit einer Vielzahl von Krankheitszeichen und -symptomen präsentieren. Somit ist XCI kein Hauptfaktor in der Phänotyp-Variabilität der Manifestation von Morbus Fabry bei heterozygoten Weibchen.

Schlüsselwörter: FOS-MSSI Heterozygoten MSSI Severity Score XCI.


X-Inaktivierung und Dicer-Mangel

Nesterova und Kollegen haben die Rolle von de novo Methyltransferasen bei der Regulation von Xist Ausdruck in einer Analyse von Würfel mutierte männliche ES-Zellen. Dicer ist ein RNAse III-Enzym, das für den RNA-Interferenzweg (RNAi) von zentraler Bedeutung ist. RNAi reguliert viele Aspekte der Genexpression und beinhaltet die Produktion von Antisense-RNA, die zu Sequenzen in der mRNA des regulierten Gens komplementär ist [24]. Die Bildung von Sense-Antisense-Doppelstrang-RNA kann transkriptionales oder posttranskriptionelles Gen-Silencing auslösen. Angesichts dessen Tsix RNA enthält Sequenzen komplementär zu Xist RNA, eine offensichtliche Frage ist, ob der RNAi-Weg eine Rolle bei der Inaktivierung des X-Chromosoms spielt. Nesterova et al. zeigen, dass mehrere unabhängig voneinander abgeleitete Dicer-defiziente männliche ES-Zelllinien zeigen Xist DNA-Hypomethylierung und Hochregulation von Xist Ausdruck. Sie finden auch, dass die beiden eingeprägten Loci H19 und Igf2rAir zeigen Hypomethylierung in Dicer-defizienten Zellen. Hypomethylierung von Xist, H19 und Igf2rAir scheint die Folge von Veränderungen des Niveaus der de novo Methyltransferasen Dnmt3a, Dnmt3b und DnmtL, die alle durch Deletion von . herunterreguliert wurden Würfel. Dieser Rückgang in de novo Methyltransferase-Aktivität in Dicer-defizienten Zellen wurde auch in zwei anderen Studien mit unabhängig davon Würfel mutierte ES-Zelllinien [25, 26]. In diesen Studien Würfel mutierte ES-Zellen zeigen eine Hypomethylierung von subtelomeren Wiederholungen oder von Okt4, Tsp50 und Sox30 Promotoren, die normalerweise methyliert sind. Die Herunterregulierung der de novo Methyltransferasen könnten auf einen Anstieg des Repressors Rbl2 zurückgeführt werden, der durch den miR-290 microRNA-Cluster negativ reguliert wird [25, 26]. Zusammen liefern diese Ergebnisse ein überzeugendes Argument dafür, dass die Veränderung der Xist DNA-Methylierung gesehen in Würfel mutierte ES-Zellen ist eine indirekte Folge des Verlustes von de novo Methyltransferase-Aktivität (Abbildung 2c).

Ändert sich die Xist DNA-Methylierung in prä-X-Chromosom-Inaktivierungszellen das Schicksal der X-Chromosomen beeinflussen, nachdem die Inaktivierung eingeleitet wurde? Um diese Frage zu beantworten, Nesterova et al. analysiert Würfel mutierte Embryonen. Würfel Mutanten sterben kurz nach der Implantation zwischen dem embryonalen Tag (E)7.5 und E8.5. Die Inaktivierung des X-Chromosoms wird bei ungefähr E5.5 eingeleitet, was ein kurzes Fenster bietet, in dem die Inaktivierung des X-Chromosoms getestet werden kann Würfel Mutanten. Die Zellen von männlichen und weiblichen Dicer-defizienten E6.5-Embryonen und ihren Wildtyp-Wurfgeschwistern zeigten auch keinen nennenswerten Unterschied Xist oder Tsix Ausdruck. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass ein X-Chromosom als inaktives X- und -Chromosom ausgewählt werden kann Xist RNA kann dieses X-Chromosom umhüllen Würfel mutierte Embryonen. Somit scheint die Inaktivierung des X-Chromosoms von nicht betroffen zu sein Würfel Mangel in vivo.

Die Ergebnisse von Nesterova et al. im Gegensatz zu denen aus einer anderen Studie über die Rolle von Dicer bei der Inaktivierung des X-Chromosoms. Ogawa et al. [27] untersuchten die Inaktivierung des X-Chromosoms in Würfel mutierte weibliche ES-Zellen und fand, dass Xist RNA konnte ein X-Chromosom bei der Differenzierung nicht beschichten und zum Schweigen bringen. Diese Ergebnisse zeigen, dass Dicer für die Inaktivierung des X-Chromosoms notwendig ist in vitro. Warum unterscheiden sich weibliche ES-Zellen und Embryonen in ihrem Bedarf an Dicer während der X-Chromosom-Inaktivierung? Eine Möglichkeit besteht darin, dass die mütterlichen Dicer-Vorräte lange genug bestehen bleiben, um die Inaktivierung des X-Chromosoms bei der Frau zu fördern Würfel mutierte Embryonen. Allerdings ist die homozygote Würfel mutierte weibliche ES-Zellen, die von Ogawa . verwendet werden et al. enthalten a Würfel Transgen, das in weniger als 5 % des Wildtypspiegels exprimiert wurde (dies wurde eingesetzt, um die Blockade der Differenzierung in zu überwinden). Würfel Mutanten, die andernfalls die Analyse der X-Chromosom-Inaktivierung beeinträchtigt hätten), was darauf hindeutet, dass kleine Mengen von Dicer nicht ausreichen, um eine zufällige Inaktivierung zu fördern. Eine zweite Möglichkeit ist das Würfel Mutierte weibliche Embryonen können die Inaktivierung des geprägten X-Chromosoms in ihrem Embryonalkompartiment nicht rückgängig machen. Bei Mäusen wird das extraembryonale Gewebe einer geprägten X-Chromosomen-Inaktivierung unterzogen, bei der ausschließlich das väterliche X-Chromosom zum Schweigen gebracht wird [28]. Die Inaktivierung des geprägten X-Chromosoms wird in der Präimplantationsentwicklung eingeleitet und scheint in allen Zellen des frühen Embryos aufzutreten. Die Inaktivierung des geprägten X-Chromosoms wird in den Zellen, die den eigentlichen Embryo bilden, rückgängig gemacht, und diese Zellen unterliegen nach der Implantation einer zufälligen Inaktivierung des X-Chromosoms [29, 30]. Feststellen, ob Würfel mutierte weibliche Embryonen zeigen eine zufällige oder geprägte X-Chromosom-Inaktivierung. Dies wird feststellen, ob Dicer wichtig ist, um die geprägte X-Chromosom-Inaktivierung zu löschen. Es bleibt offensichtlich noch viel zu tun, um zu bestimmen, wie Dicer reguliert Xist Ausdruck während der Entwicklung.


Vorteile, Nachteile der genetischen Vielfalt

&bdquoDa nicht jede Zelle das gleiche X-Chromosom abschaltet, sind Weibchen in ihrer genetischen Ausstattung mosaikartig, da sie Zellen haben, die X-chromosomale Gene sowohl der Mutter als auch des Vaters exprimieren&rdquo, sagte Lee. &bdquoDies bietet Weibchen mehr genetische Vielfalt und Schutz vor X-chromosomalen Krankheiten als Männchen.&rdquo

Hämophilie, eine Blutgerinnungsstörung, und Autismus, eine Entwicklungsstörung, betreffen beispielsweise beide überproportional Männer. Bei Frauen können Mutationen in den krankheitsverursachenden Genen der väterlichen X-Chromosomen durch gesunde Kopien der gleichen Gene auf den mütterlichen X-Chromosomen ausgeglichen werden.

Shaw hat eine zweite Stelle im NIEHS Reproductive and Developmental Biology Laboratory. (Foto mit freundlicher Genehmigung von Steve McCaw)

Frauen haben auch die Fähigkeit, eine vielfältige Immunantwort hervorzurufen, was erklären könnte, warum sie Infektionskrankheiten besser abwehren können als Männer.

&bdquoEine reiche genetische Fülle kann jedoch für Frauen als zweischneidiges Schwert wirken&ldquo, bemerkte Lee. &bdquoDa das weibliche Immunsystem in der Lage ist, mehr Antigene zu erkennen als Männer, erhöht dies auch das Risiko für Frauen, Autoimmunerkrankungen zu entwickeln“, sagte sie.

&ldquoDie Forschung von Dr. Lee und ihrer Gruppe hat zu bahnbrechenden Beiträgen auf dem Gebiet der X-chromosomalen Erkrankungen geführt&rdquo, sagte Natalie Shaw, M.D., Lasker Clinical Research Scholar und Leiterin der NIEHS Pediatric Neuroendokrinology Group im Clinical Research Branch. Sie lud Lee ein, den diesjährigen Falk-Vortrag zu halten.

Shaw arbeitete mit Lee an einem im letzten Jahr in der Zeitschrift Genetics veröffentlichten Artikel zusammen, in dem die Rolle des SMCHD1-Gens bei XCI untersucht wurde.

Zitate:
Aeby E, Lee H, Lee Y, Kriz A, Del Rosario BC, Oh HG, Boukhali M, Haas W, Lee JT . 2020. Das Decapping-Enzym 1A durchbricht die X-Chromosom-Symmetrie, indem es die Tsix-Elongation und den RNA-Umsatz kontrolliert. Nat Cell Biol 22:1116&ndash1129.

Wang C, Brand H, Shaw ND, Talkoowski ME, Lee JT. 2020. Rolle des Chromosomenarchitekturfaktors SMCHD1 bei der Inaktivierung des X-Chromosoms, der Genregulation und Krankheit beim Menschen. Genetik 213(2):685&ndash703.

(Arif Rahman, Ph.D., ist Visiting Fellow in der Toxicoinformatics Group des National Toxicology Program.)

Das Falk-Erbe

&bdquoDiese Vortragsreihe ehrt das Andenken an Hans L. Falk, Ph.D., der eines der Gründungsmitglieder von NIEHS und ein unerschütterlicher Verfechter der Erforschung des Einflusses der Umwelt auf Krankheiten und Gesundheit war&rdquo, sagte NIEHS und National Toxicology Program Director Rick Woychik, Ph.D., während seiner Eröffnungsrede.

&ldquoFalks Hauptforschungsgebiet war die chemische Karzinogenese. Er ist Autor und Co-Autor von mehr als 100 wissenschaftlichen Publikationen&rdquo, bemerkte er. &ldquoIt is fitting that this lecture series was established in his memory, in the spirit of freedom of scientific inquiry and in pursuit of excellent in science,&rdquo Woychik added.

&ldquoDr. Jeannie Lee&rsquos career has advanced knowledge of X inactivation mechanisms in RNA biology and their translation to treat human disease, which perfectly fits the theme of the Falk memorial lecture,&rdquo he said.

X Faktor

X chromosomes include 867 protein coding genes, and many play significant roles in nonreproductive tissues, such as the brain, blood, bone, and heart.

Mutations in some of these genes are responsible for more than 500 X-linked diseases that affect men more severely. Although women are better equipped to fight off X-linked malignancies, they are not completely risk-free.